近期，中国科学院上海药物研究所岳建民院士团队从药用植物中发现了一个超强抗疟疾活性的天然分子，对恶性疟原虫氯喹耐药株的EC50值为4.3 ± 0.3 pM，其活性比青蒿素强1000多倍，是目前为止，国际上发现的抗疟疾活性最强分子。该分子结构类型独特，选择性极好，与目前所有的抗疟疾药物分子的结构都不同，也不含过氧键，是一个有潜力的抗疟疾候选药物分子。
疟疾是三大传染病之一，严重威胁人类生命健康，影响社会经济发展。目前，尚无有效的疫苗，青蒿素联合疗法是治疗疟疾的最有效手段。但随着恶性疟原虫对青蒿素等一线临床抗疟药物都产生了耐药性，疟疾防治工作受到严峻挑战，急需研发新型抗疟药物。
天然产物是发现治疗重大疾病的药物或先导结构的重要来源，从药用植物中成功研发奎宁和青蒿素类型的抗疟疾药物，是具有里程碑意义的成功案例，为人类抗疟疾事业做出了巨大贡献。这些成功的事实说明，富含结构多样和独特性分子的传统药用植物，是发现新型抗疟药物候选物或先导结构的重要来源。自2003年以来，岳建民院士团队对民间具有广泛药用价值的金粟兰科植物进行了深入的化学和生物活性研究，发现了系列结构新颖的活性化合物。例如，以该科的部分植物（民间称之为“四块瓦”）的抗疟疾用途为依据，发现了系列与青蒿素相当的纳摩尔级强效抗疟疾二聚倍半萜分子，同时进行了构效关系研究（J.Nat. Prod. 2017, 80, 96–107）。特别是在本研究中，该研究团队对金粟兰科植物海南草珊瑚（Sarcandra glabra subsp. brachystachys）中的抗疟疾活性成分进行了系统的研究，从中分离鉴定了7个结构新颖的二聚倍半萜（1–7）（图1）和14个已知类似物（8–21）。
图1. 新结构二聚倍半萜
在结构确定方面，化合物7的结构中含有一个特殊的18-元大环内酯环，由于其构象易变和存在重复的官能团单元，其中的羟基的位置和手性的确定是一个挑战性的难题。在研究中，研究者通过详细核磁数据分析，特别是通过与类似物shizukaol G (11)、sarglabolide C (12)和sarglabolide B结构中关键位置的1H和13C NMR化学位移（图2）进行比较，以及结合sarglabolide C (12)的X-ray数据（图3），确定了18-元大环上羟基的位置和手性，并最终确证了化合物7的结构。同时对已报道sarglabolide C (12)的结构进行了修正（图3）。
图2. 化合物7与类似物shizukaolG (11)、sarglabolideC (12)和sarglabolideB结构中关键位置的1H (A图) 和13C (B图) NMR化学位移比对。A图中X轴和Y轴分别为氢原子编号和DdH (ppm)；B图中X轴和Y轴分别为碳原子编号和DdC (ppm)。DdH = dH (7) -dH (类似物)；DdC = dC (7) -dC (类似物)。
图3. Sarglabolide C (12)的结构
该研究团队通过对主要化合物进行抗恶性疟原虫氯喹耐药株（Plasmodium falciparum Dd2）的筛选，发现了系列具有极强抑制活性的化合物（表1），其中6个化合物的EC50< 102 nM，特别是化合物3的EC50值为4.3± 0.3 pM，其活性比青蒿素强1000多倍，是目前为止，国际上发现的抗疟疾活性最强分子。同时，细胞毒活性测试显示化合物3对人正常胚肺细胞（WI-38）仅表现出弱的细胞毒性（IC50= 39.0 ± 1.3 mM），具有非常高的安全指数。该分子结构类型独特，与目前所有的抗疟疾药物分子的结构都不同，也不含过氧键，是一个有潜力的抗疟疾候选药物分子。
表1. 化合物1, 3–9, 12和13的抗疟疾活性数据
与此同时，在前期研究基础上对这类分子的抗疟疾构效关系进行了更深入研究。研究表明图4中红色高亮部位，包括methyl (Z)-5-hydroxy-4-oxopent-2-enoate，两个环丙基，Δ4双键以及4′-OH是该类分子抗疟疾活性不可或缺的结构片段。图4中绿色高亮部位，即C-13′和C-15′侧链片段的变化可以提高或降低该类分子的抗疟疾活性，是潜在结构优化位点。以上研究成果为后续该类分子结构改造和药物研发提供了科学依据和启示。
图4. 构效关系研究
副研究员周彬为文章的第一作者，岳建民院士为通讯作者。详见：Bin Zhou, Flavia M. Zimbres, Joshua H. Butler, Cheng-Hui Xu, Reagan S. Haney, Yan Wu, Maria B. Cassera, Jian-Min Yue. Picomolar antimalarial agent from a Chinese medicinal plant. Sci. China Chem., 2021,64, https://doi.org/10.1007/s11426-021-1124-x.
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